Disney-Clipart

Am Tag ihrer Hochzeit wird Susan Murphy von einem Meteoriten getroffen, weshalb sie später am Traualtar auf eine Größe von 15 Metern wächst. Die Hochzeitsgäste fliehen, Susan wird vom amerikanischen Militär gefangen genommen und in einem streng geheimen Regierungsgebäude eingesperrt, wo sie ihre Mitgefangenen Insektosaurus, eine 100 Meter große Larve, Missing Link, eine Kreuzung aus Affe und Fisch, Prof. Dr. Kakerlake sowie B.O.B.(Benzoniostzylenzbicarbonat), eine einäugige blaue gallertartige Masse, die durch die Mischung einer Tomate und Dessertsoße entstanden ist, kennen lernt.

Als die Erde von einem außerirdischen Roboter angegriffen wird, der vom Militär allein nicht besiegt werden kann, müssen die Monster sich ihm stellen, um den Planeten zu retten. Dabei stellt sich heraus, dass der Roboter es auf Susan abgesehen hat, denn durch ihren Kontakt mit dem Meteoriten hat sie den energiereichen Rohstoff Quantonium, der auch für ihre enorme Kraft und Größe verantwortlich ist, in ihren Körper aufgenommen. Auf der Golden Gate Bridge gelingt es Susan schließlich, den Roboter zu zerstören.

Nach diesem Erfolg werden die Monster in die Freiheit entlassen. Im Laufe des darauf folgenden Besuchs bei Susans Eltern wird den Monstern schnell klar, dass sie bei den Menschen unerwünscht sind. Als Susan ihren Verlobten Derek besucht, erhält sie von ihm eine Abfuhr.

Kurze Zeit später wird sie plötzlich ins Innere eines Raumschiffs gesaugt. Bei dem Versuch, das zu verhindern, wird Insektosaurus angeschossen und sinkt zu Boden. Im Inneren des Raumschiffs trifft Susan auf Gallaxhar, der das Quantonium aus ihrem Körper extrahiert und mit dessen Energie eine Armee aus Klonen erschafft, mit denen er die Erde zu bevölkern plant. Bedingt durch die Extraktion schrumpft Susan auf ihre alte Größe zurück und verliert ihre übernatürliche Stärke. B.O.B., Missing Link und Prof. Dr. Kakerlake machen sich indes auf, Susan zu befreien. Dabei gelingt es ihnen mit vereinten Kräften, den Selbstzerstörungsmechanismus von Gallaxhars Raumschiff auszulösen. Susan gelingt die Flucht, die anderen Monster werden im Raumschiff eingeschlossen. Gallaxhars Fluchtversuch wird durch Susan vereitelt, die anschließend das Quantonium wieder in ihren Körper aufnimmt und mithilfe ihrer zurück gewonnenen Stärke die anderen drei Monster befreit, bevor das Raumschiff explodiert.

Zurück auf der Erde werden die Monster von den Menschen nun nicht mehr gefürchtet und verachtet, sondern bewundert. Es stellt sich heraus, dass Insektosaurus nicht tot ist, sondern sich in einen riesigen Schmetterling verwandelt hat. Am Ende des Films brechen die Monster gemeinsam zu einer neuen Mission auf.

 Der Film enthält einige Anspielungen auf bekannte Science-Fiction-, Monster- und Horrorfilme, wobei bereits die Hauptcharaktere selbst bereits eine Hommage an einige dieser Filme darstellen. Das blaue Monster B.O.B. beispielsweise sieht dem Monster aus dem Horrorfilm Blob, Schrecken ohne Namen zum Verwechseln ähnlich. Susan alias Gigantika widerfährt dasselbe Schicksal wie der Titelfigur aus Die 20-Meter-Frau (Attack of the 50 Foot Woman, 1958). Prof. Dr. Kakerlake ist eine Anspielung auf Die Fliege, wogegen Missing Link sowohl aus Das Ding aus dem Sumpf als auch aus Der Schrecken vom Amazonas (Creature of the Black Lagoon, 1954) entnommen sein könnte. Insektosarus ist an Mothra angelehnt und somit eine Hommage an das japanische Monsterkino.

Auf einer der auf den außerirdischen Roboter abgefeuerten Raketen ist deutlich der Schriftzug "E.T. Go Home!" zu erkennen. Die Szene, in der der Präsident der USA das außerirdische Raumschiff mit einer Tonfolge/Lichtshow begrüßen will, erinnert an Steven Spielbergs Unheimliche Begegnung der dritten Art. Die gespielte Melodie ist allerdings "Axel F.", der Soundtrack der Beverly Hills Cop-Trilogie. Der Präsident begrüßt das außerirdische Raumschiff zunächst mit dem Vulkaniergruß, wie man es aus Star Trek kennt. Außerdem prangt auf einer von General K.O. Putschs Medaillen der Kopf von Shrek. Das Design des War Rooms ist an Stanley Kubricks "Dr. Seltsam oder: Wie ich lernte, die Bombe zu lieben" angelehnt.